Tweet

‘Kanker is evolutie binnen ons lichaam’ /reageer

Celbioloog Erik Danen doet onderzoek naar de verwoestende – maar in evolutionaire termen ook wonderlijke – strategieën van de kankercel. Met welke trucs verspreiden kankercellen zich door het lichaam; hoe overleven ze een aanval van een chemokuur? En hoe wrang is het dat de één procent kankercellen die de therapie overleeft vervolgens dubbelhard terugslaat.

De Leidse celbioloog Erik Danen promoveerde in Nijmegen op onderzoek naar adhesie receptoren. Dat zijn membraaneiwitten waarmee cellen zich vastklampen aan hun omgeving. ‘Dat deze receptoren signalen doorsturen naar de cel, met informatie over de omgeving, is al aangetoond,’ legt Danen uit. ‘Een cel “voelt” zo waar hij thuis hoort en sterft als hij zich in een verkeerde omgeving bevindt.

Behalve kankercellen, want door verandering in de signalen voelen zij zich op vele plekken thuis.’ Maar in kankercellen treden voortdurend veranderingen op in de adhesie receptoren die worden gebruikt. ‘Wij hebben ontdekt dat dit belangrijke consequenties heeft voor groei en beweging van kankercellen. We willen vooral graag begrijpen hoe die verschillende receptoren signalen doorgeven, want dan kunnen we daarop mogelijk aanvallen en uitzaaiing remmen.’

3D imaging

Naast diermodellen in zebravis en muis heeft Danen samen met andere Leidse onderzoekers een in vitro 3D tumor imaging model ontwikkeld. Hiermee wordt het gedrag in beeld gebracht van grote aantallen “mini-tumortjes” die automatisch zijn gecreëerd in reeksen piepkleine schaaltjes gevuld met een eiwit matrix.

Die techniek is gepatenteerd en heeft al veel inzicht verschaft in de signalering door adhesie receptoren waarmee invasieve groei van tumoren wordt beïnvloed. Zo blijkt dat blokkeren van sommige van die receptoren de tumorgroei remt (zoals werd voorspeld) maar er tegelijkertijd voor zorgt dat ze veel beweeglijker worden. Vervolgstudies lieten zien dat de tumor daardoor juist meer uitzaait. ‘We hebben het onderliggend signalering netwerk opgehelderd wat leidt tot zo’n herprogrammering van de tumorcellen.’ Behalve nieuw inzicht in tumorcelbiologie kan dit implicaties hebben voor therapie – blokkering van die receptoren wordt namelijk al gesuggereerd als therapeutische toepassing.

In ieder mens anders

Danen heeft inmiddels aangetoond dat zo’n reeks van in vitro tumortjes ook gemaakt kan worden uit biopsie materiaal van patiënten. ‘Dit betekent dat het mogelijk wordt om op grote schaal binnen enkele dagen voor individuele patiënten inzicht te verschaffen over welke kuur wel en welke kuur niet aan zal slaan,’ legt Danen uit. Deze aanpak zou behulpzaam kunnen zijn bij een probleem waar veel kankeronderzoekers en medici mee worstelen: kanker gedraagt zich in ieder mens weer net even anders. ‘Onze technologie zou ingezet kunnen worden om de therapie voor iedere patiënt opnieuw af te stemmen.’ Maar dat is een toepassing die nog ver weg is, benadrukt Danen.

Waar al wel mee wordt geëxperimenteerd is het screenen van “chemical libraries”, verzamelingen van stoffen die mogelijk de invasieve groei van een tumor blokkeren. Nieuw aan onze opstelling is onder andere de hoge mate van nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid die kan worden bereikt en dit is voor zulke studies essentieel. Dat is vooral te danken aan het feit dat het maken van de eiwitmatrix, het injecteren van de tumorcellen, en het toevoegen van de stoffen geautomatiseerd gebeurd. ‘Als het moet kunnen we honderden nagenoeg identieke experimenten doen.’

Vervolgens is ook de microscopie en de beeldanalyse geautomatiseerd. Dit alles levert de precisie en tijdwinst waardoor je op grote schaal, simultaan, diverse factoren die van invloed zijn op het gedrag van de tumor tegelijk kunt meten. De opstelling en de stevige computer die daarvoor nodig is, staan in Leiden, in het nieuwe Cell Observatory.

DNA schade

In het Cell Observatory staat nog een kamergrote robot voor een ander onderdeel van Danen’s onderzoek. Omdat DNA de bouwsteen van het leven is, besteden alle cellen veel energie aan het repareren van fouten daarin die voortdurend optreden, bijvoorbeeld door UV straling. Gezonde cellen zullen als de schade te groot is om te repareren, “zelfmoord plegen” – dit is voor het organisme van groot belang om kanker te voorkomen.

Met behulp van de robot heeft Danen één voor één duizenden genen uitgeschakeld en onderzocht hoe dit de reactie op DNA schade door een anti-kanker geneesmiddel beïnvloedt. Deze informatie is gecombineerd met informatie over veranderingen in de activiteit van genen en eiwitten.

‘We hebben deze data in een unieke “systeembiologische benadering” geïntegreerd en zo het DNA-schade signalering netwerk in kaart gebracht. Zo hebben we bijvoorbeeld een nieuwe link ontdekt met de zogenaamde “Wnt signalering route” die een belangrijke rol speelt bij het zelfmoord plegen door cellen na DNA schade.’ Op dit moment wordt onderzocht hoe het DNA schade signalering netwerk in kankercellen afwijkt van dat van gezonde cellen.

Evolutie

De rode draad in zijn werk, in Nijmegen, Leiden, en ook in de tijd dat hij in de VS werkte, zijn de vragen: hoe ontstaat een kankercel, waarom zaait kanker uit en hoe kunnen we kanker te lijf gaan. Danen is naar eigen zeggen fundamenteel bezig, maar altijd kijkend naar toepassingen. Uit het onderzoek naar de DNA schade respons komen zogenaamde biomarkers voor de identificatie van genotoxische stoffen. Dat zijn stoffen die DNA-schade kunnen veroorzaken en mogelijk kankerverwekkend zijn. Ook zijn nu genen ontdekt die de cellulaire zelfmoord voorkomen. ‘We weten al dat remming van die genen kankercellen gevoeliger kan maken voor chemotherapie’.

De vele samenwerkingen met groepen in het LUMC helpen om de therapeutische mogelijkheden van deze kandidaat “drug tagets” verder te onderzoeken. Het zal hoe dan ook heel erg moeilijk blijven om succesvolle therapie te ontwikkelen tegen de meest agressieve kanker soorten. In feite zorgt behandeling voor selectiedruk waardoor het merendeel van de tumorcellen sterft maar enkelen (bijvoorbeeld door additionele mutaties) ongevoelig zijn en als in een soort evolutionair proces versneld uitgroeien.

Ook interessant:

Computer analyseert borstkanker beter dan patholoog
Geld voor de ziekte van Duchenne
Geluid spoort prostaatkanker op